GLUCONEOGÉNESIS
Es la síntesis de glucosa a partir de precursores no carbohidratos, es decir, síntesis de azúcares a partir de no azúcares. Los principales precursores son lactato, aminoácidos, oxalacetato y glicerol.
No se puede formar glucosa a partir de ácidos grasos porque se convierten en Acetil-CoA y los carbonos se pierden en forma de CO2.
Ocurre en animales, plantas, hongos y microorganismos; es una ruta universal. La gluconeogénesis es la principal fuente de glucosa en ayuno para evitar un shock hipoglucémico. En humanos esta ruta tiene lugar mayoritariamente en el hígado pero también en los riñones. Comparte reacciones con la glucólisis con la excepción de las catalizadas por HK, PFK y PK (reacciones de no equilibrio). Como todo proceso anabólico requiere un aporte de energía.
> Reacciones de la gluconeogénesis.
] Conversión de piruvato en fosfoenolpiruvato: piruvato carboxilasa & PEPCK
Necesitamos dos enzimas para pasar de piruvato a fosfoenolpiruvato (2 de las reacciones anapleróticas que reponen los intermediarios del ciclo de Krebs), estas dos reacciones son exergónicas:
̶
̶ Fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK). Ocurre en el citosol.
¡RECUERDA! Para formar glucosa me hacen falta 2 piruvatos.
> Rutas alternativas desde el piruvato a fosfoenolpiruvato.
En función del precursor gluconeogénico (lactato o piruvato) predomina una ruta u otra. La importancia de las rutas está determinada por la disponibilidad de lactato y las necesidades citosólicas de NADH en la gluconeogénesis.
El PEP sale de la mitocondria a través de transportadores.
> Balance de la conversión de piruvato en PEP:
Piruvato + ATP + GTP " PEP + ADP + GDP + Pi
] Conversión de fructosa 1,6-bifosfato en fructosa 6P: fructosa bifosfatasa
La FBPasa-1 promueve la hidrólisis prácticamente irreversible del fosfato en C-1, en este casos no la transferencia de grupo fosforilo al ADP.
Fructosa 1,6-bifosfato + H2O " fructosa 6P + Pi
] Conversión de glucosa 6P en glucosa: glucosa 6-fosfatasa
La G6Pasa está sólo en las células del hígado, riñón e intestino delgado. ¿Qué implicaciones tiene el hecho de que la G6Pasa esté sólo en esos órganos?
Que sólo en estos órganos se va a liberar glucosa al torrente sanguíneo, por lo tanto, no van a consumir la glucosa generada por gluconeogénesis. En los demás se va a consumir en algún paso anterior ya que al no tener esta enzima y fosforilar la glucosa según entra se aseguran de que no pueda “escapar”.
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> Balance de la gluconeogénesis.
2Piruvato + 2ATP + 2CO2 + 2GTP + 2H2O + 2ATP + 2NADH + 2H+ + 2H2O
$
Glucosa + 2ADP + 2Pi + 2GDP + 2CO2 + 2ADP + 2Pi + 2NAD+ + 2Pi
2Piruvato + 4ATP + 2GTP + 4H2O + 2NADH + 2H+ " Glucosa + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD+
La gluconeogénesis no es el proceso inverso de la glucólisis ya que la célula tiene que gastar 6 enlaces fosfato ricos en energía, por lo tanto es caro energéticamente fabricar glucosa a partir de compuestos no carbohidratados.
> Regulación coordinada de glucólisis & gluconeogénesis.
Para evitar trabajo innecesario es necesaria la regulación coordinada. La glucólisis y la gluconeogénesis comparten 7 enzimas que catalizan las reacciones reversibles de las rutas. En los tres pasos restantes, las reacciones directa e inversa están catalizadas por enzimas diferentes, siendo éstos los puntos de regulación de las dos rutas.
1. Nivel celular: necesidades energéticas.
Se trata de una regulación alostérica:
AMP, ADP, ATP, citrato[1], acetil-CoA
La gluconeogénesis se regula a nivel de la PK, de la PEP carboxikinasa y de la fructosa 1,6biPasa mientras que la glucólisis dependía fundamentalmente de la necesidad energética, si hay mucho ATP se ralentiza la ruta a nivel de la PFK y si hay mucho AMP se acelera.
2. Nivel fisiológico: niveles de glucosa en sangre. Se trata de una regulación hormonal (insulina & glucagón) que se realiza a nivel:
a) Alostérico
b) Conversión Molecular Covalente (CMC)
c) Transcripción
a) Alostérico (mediante metabolitos).
Regulación glucólisis:
- La hexoquinasa IV (glucoquinasa) tiene propiedades cinéticas relacionadas con su papel especial en el hígado: libera glucosa a la sangre cuando la glucosa sanguínea es baja y capta y metaboliza la glucosa cuando la glucosa sanguínea es elevada.
- La PFK-1 se inhibe alostéricamente por el ATP y el citrato. En la mayoría de los tejidos de mamífero, hígado incluido, la PFK-1 se activa alostéricamente por la fructosa 2,6biP.
- La piruvato quinasa se inhibe alostéricamente por el ATP y el isozima hepático es también inhibido por fosforilación dependiente de cAMP.
Regulación gluconeogénesis:
Regulación coordinada:
~El acetil-CoA (originado en la glucólisis y en la β-oxidación) coordina los 2 metabolismos:
̶ Activa piruvato carboxilasa (activa la gluconeogénesis)
̶ Inhibe la PDH (inhibe la glucólisis)
~Para limitar el ciclado inútil entre la glucólisis y la gluconeogénesis, las dos rutas están bajo control alostérico recíproco que se consigue mayoritariamente por los efectos opuestos de la fructosa 2,6biP sobre la PFK-1 y la FBPasa-1.
La regulación de la F2,6biP en hígado como respuesta a las variantes de la [glucosa] en sangre:
- PFK-2: fabrica la F2,6biP
- FBPasa-2: elimina la F2,6biP
Los niveles de glucosa en sangre regulan esta enzima que regula la glucólisis/gluconeogénesis.
~La xiulosa 5P o Xu 5P (intermediario de la ruta de las PPP) activa la fosfoproteína fosfatasa PP2A, que defosforila varias proteínas diana, entre ellas PFK-2 / FBPasa-2, inclinando el equilibrio hacia la captación de glucosa, síntesis de glucógeno y síntesis de lípidos en el hígado.
El glucagón o la adrenalina à #[cAMP] + fosforilar enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2 à$[fructosa 2,6biP]
La insulina à activa una prot fosfatasa que defosforila enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2 à#[fructosa 2,6biP]
El nivel de fructosa 2,6bP es alto en el estado alimentado y bajo en ayuno. Durante el ayuno la inhibición de la PK por fosforilación es otro control importante.
F2,6biPasa à estimula la glucólisis & inhibe la gluconeogénesis
c) Transcripcional (genes implicados en la ruta). Actúan en el núcleo regulando la expresión de genes específicos que codifican enzimas de las rutas glucolítica y gluconeogénica. La insulina y glucagón actúan de manera antagonista en la activación de estos factores de transcripción, con lo que activan e inhiben gran número de genes. La insulina está regulada a nivel de la transcripción por más de 150 genes.
§ Regulación del factor de transcripción ChREBP (Carbohydrate Response Element Binding Protein). Activa la transcripción de genes implicados en el metabolismo de glúcidos y grasas y así coordina la síntesis de algunos enzimas implicados en la síntesis de glúcidos y grasas.
Se expresa en hígado, tejido adiposo y riñón.
Genes activados por ChREBP:
- Piruvato kinasa
- Ácido graso sintasa
- Acetil-CoA carboxilasa
La xilulosa 5P regula a 2 niveles.
§ Regulación del factor de transcripción FOXO1. FOXO1 estimula la transcripción de los genes que codifican para PEPCK y G6Pasa (enzimas gluconeogénicos). La insulina inactiva a FOXO1 por lo que impide la gluconeogénesis:
Insulina à fosforilación FOXO1 à ubiquitina à proteasoma à no transcripción de los genes
Gluconeogénesis: interacciones fisiológicas.
Ciclo de Cori.
Relaciona la glucólisis, gluconeogénesis y el metabolismo del glucógeno con el metabolismo del músculo y el hígado. El lactato sale a la sangre en dirección al hígado donde se transforma en glucosa y vuelve a la sangre en dirección al músculo. Cori fue la primera mujer en recibir el premio Nobel de Medicina y Fisiología.
El lactato que se forma por la actividad muscular se convierte en glucosa en el hígado. Este ciclo desplaza al hígado parte de la carga metabólica del músculo activo.
Gluconeogénesis desde glicerol:
El glicerol proviene de la hidrólisis de triacilglicéridos de los adipocitos que llegan al hígado dónde se transforma en glucosa mediante la siguiente vía:
Gluconeogénesis desde alanina y otros aa:
Sistema de transporte del nitrógeno desde el músculo hasta el hígado. La alanina proviene de la transaminación del piruvato con glutamato lo que forma alanina y α-cetoglutarato. Cuando la alanina llega al hígado participa en una reacción semejante pero en sentido contrario produciendo piruvato y glutamato. El piruvato ya puede entrar en la ruta gluconeogénica.
Durante un sprint las células musculares transforman el glucógeno en glucosa y la consumen inmediatamente, produciendo piruvato y lactato (porque no hay O2 suficiente). El lactato también va al hígado dónde se transforma en piruvato para transformarse en glucosa como la hace el glicerol, glucógeno y aa.
El músculo cardiaco necesita un aporte continuo de glucosa y la consume siempre en condiciones aerobias.
> Ciclos de sustrato o ciclos fútiles.
Son reacciones que suponen aparentemente un gasto inútil de ATP.
Interconversión del reactante y producto de 2 enzimas, una de ellas cataliza la reacción en una dirección mientras que el segundo enzima cataliza la reacción opuesta. Ejemplo de un ciclo aparentemente fútil:
Se defosforila/hidroliza el ATP sin trabajo metabólico aunque ambas reacciones no son plenamente activas al misma tiempo gracias a la coordinación de glucólisis/gluconeogénesis. Gracias a la actividad alostérica de los enzimas en la célula en la práctica este ciclo no puede ocurrir.
Funciones de los ciclos de sustrato:
̶ Generar energía en forma de calor debido a la hidrólisis del ATP (ejemplo: el abejorro mantiene la Tª para poder volar).
̶ Amplificar las señales metabólicas que es la función más importante.
